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界面新闻编辑 | 谢欣
2025年末，阿尔茨海默病新药GV-971（甘露特钠胶囊，商品名“九期一”）在争议中再谋生路。
12月23日，复星医药回复上交所关于收购绿谷医药的监管问询，明确表示甘露特钠胶囊（下文中统称为“九期一”）的确证性临床研究方案已获药审中心认可，该研究已累计入组580例，收购资金将用于临床推进。
二级市场上，在复星医药于12月15日晚公布收购绿谷医药计划后，投资者用脚投票——截至12月16日收盘时，公司A股跌超4%、H股跌超5%；12月16日也是该企业近一周内成交量和成交金额最大的一天，显示了市场的激烈情绪。
不过，从复星医药公开的回复信息来看，九期一过往的临床研究经历确实存在诸多需完善之处。
有条件批准5年后“转正”失败
九期一算得上近十年国产新药里争议最剧烈的产品之一。
这种争议一方面源于阿尔茨海默病（简称“AD”）的复杂性。人类至今对AD认知有限，而九期一以海洋褐藻提取物为原料，提出“脑肠轴”新理论，它们与现阶段的AD治疗药物或是疾病理论皆大相径庭。
另一方面，九期一既往的获批历程确是“不走寻常路”。它在2019年11月实现有条件获批，之后就迎来漫长的新冠三年以及接踵而至的创新药寒冬。这之中，对九期一非常关键的国际Ⅲ期确证性临床研究在2022年终止，也中断了产业对九期一建立起信任的机会。
在2019年11月，九期一实现的是有条件获批，这本也是药物获批的途径之一。比如，在2018年12月末，首款国产PD-1药物特瑞普利单抗实现有条件获批。
但是，在有条件获批后，药品是否继续论证了其安全有效，成为了九期一和其他药物的差距。
复星医药的公告显示，九期一的药品注册证书（有条件批准）已于2024年11月到期，而因为它没能完成上市后确证性临床研究，九期一没能实现常规批准。
在九期一有条件获批之际，国家药监局就提出，要求申请人（绿谷）上市后继续进行药理机制方面的研究和长期安全性有效性研究，完善寡糖的分析方法，按时提交有关试验数据。
也就是，九期一在2019年末缺乏有说服力的药理机制和药品长期安全性、有效性研究。当然，对更多待获批的药物而言，药理机制和药品长期安全性、有效性研究是其获批上市的必选项。
真实世界研究时长打对折
按照复星医药当前的公告推测，在实现有条件获批之际，九期一需补充提交的材料大概有三项。
一是，3个月内提交完整的大鼠2年致癌性试验数据。它已在2020年1月如期提交。
二是，针对长期安全有效性问题，需提交九期一上市后的真实世界研究，它至少要收集3000例患者安全性数据。该项真实世界研究已于2024年4月向国家药监局药审中心提交。
但需要说明的是，依据公告，九期一提交的真实世界研究数据只有48周，这与其最初设计的96周相比，缩水一半。
从时间上看，48周差不多是一年时间，它意味着这项数据仅能说明患者一年内的用药表现，与其论证长期安全有效的目已有一定差距。
并且，若是从监管角度揣摩，其当初认可的试验方案是96周（两年）版本，48周的说服力也在“打对折”。
复星医药的公告没有明确显示监管对这项真实世界研究成果的态度，仅表述为“标的公司已完成真实世界研究”。
另外，这项真实世界研究采用单臂、开放、多中心设计，受试患者以自然方式入组，未设置单药治疗或既往用药的筛选限制，以患者用药前的状态作为基线对照。这属于要求相对较低的试验方案，通常情况下，更严苛的临床试验应是多中心、随机、双盲、安慰剂平行对照。
上市后确证性临床研究未完成
除了前述两项九期一需补充提交的材料，九期一还需提交上市后确证性临床研究，而它没交上。
据复星医药公告，经与国家药监局药审中心沟通，九期一于2022年10月确定于中国境内开展上市后确证性临床试验；该临床试验采用多中心、随机、双盲、安慰剂平行对照、用药36周（9个月）的试验设计，计划入组约1312例轻中度阿尔茨海默病患者；2023年10月，该试验入组首例受试者。
从前述信披来看，九期一的上市后确证性临床研究遇到了明显阻碍——其首例患者的入组时间是确定开展后的一年；并且，该试验在2024年仍在进行中、尚未完成。
另外，公告下文也提示，截至今年12月，该试验的入组是580例，也就是未完成目标入组数量的一半，也体现了试验进度的拖拉。
同时，2023年10月才有首例患者入组，叠加试验9个月的用药设计，几乎也意味着该试验难以赶在“续证deadline”——2024年11月之前出结果。
对于这种拖延，据行业媒体健识局报道，九期一于2019年有条件批准上市后，经和药审中心沟通，九期一原本计划开展覆盖中、美、欧的国际大三期，但在入组约500例患者后，遭遇疫情和资金危机，试验在2022年5月终止；但再一次与药审中心沟通后，重新启动国内第二个确证性三期临床试验，时间上已来不及。
除了试验进度问题，从试验设计来看，虽然不同产品的临床试验不可直接对照，但九期一的试验设计和更多AD新药相比，存在一定差距。
比如，仑卡奈单抗和多奈单抗，其关键Ⅲ期试验的入组人数皆超1700例，而九期一的上市前临床试验入组患者数是818例，九期一于2022年10月确定开展的上市后确证性临床试验方案入组数量是1312例。
但如今，九期一的试验设计状况已有了改善。复星医药的公告显示，九期一的上市后确证性临床试验已经做了更新——将双盲用药期从36周延长至48周、样本量从1312例增至1950例，试验以阿尔茨海默病量表评估的认知功能改善和日常生活能力改善为双主要终点。
仅从1950例这一预期的入组数量上看，该试验与海外AD新药的试验规格相一致。另外，延长双盲用药的时长也意味着试验的结果会更加可信。前述试验方案设计也已获国家药监局药审中心认可。截至今年12月15日，该研究已累计入组580例，剩余1370例待入组。
据《经济观察报》，在12月15日晚，复星医药曾就收购绿谷召开电话会，企业表现，依据现有临床证据，其看好971的疗效与前景；复星医药联席总裁、创新药事业部首席执行官王兴利表示，九期一大约能在2028年年底完成注册确认性III期临床试验，“一切按计划走的话，2029年应该就能获批上市”。
